脑网络组图谱及其在脑认知与脑疾病研究中的应用
脑客中国|第2位讲者
2021年3月10日19:00，蒋田仔教授进行脑客中国直播课。下面再讲几个应用的例子：第一，通过脑网络组图谱可能会发现一些新的脑区。第二，与抑郁症有关。我们发现男女在调节情绪方面使用的是完全不同的网络。第三，脑网络组图谱可能会给疾病的诊断或治疗带来一些全新的观点。
第一个应用以旁海马脑区为例。为什么以旁海马为例呢？主要是因为这个跟老年痴呆有关。像心理疾病、AD（阿尔兹海默症）这样的精神类疾病，影像到底能在多大程度上帮助医生进行诊断？这方面的知识实际上非常有限。尽管文章发了很多，但要应用到临床还是非常困难的。但旁海马这个脑区，包括内侧颞叶、脑皮质的萎缩可以用于辅助诊断AD。早在2007年，欧盟的指南里就已经提到了内侧颞叶。旁海马实际上只是内侧颞叶的一小部分。
以前的传统是将旁海马分成前层跟后层。基于前层旁海马和后层旁海马，又提出了一个所谓的记忆系统。跟前层旁海马相连的那些脑区所构成的网络叫前记忆系统；跟后层旁海马相连的那些脑区所构成的网络就叫后记忆系统。关于模型的提出发表在《Nat Rev Neurosci》上。这个模型出来以后，很多研究都想借助它解释一些跟情绪相关的现象，但实际上没办法解释。所以这样就提出了非常严格的条件。
而用脑网络组图谱的思想对旁海马重新分区以后，发现旁海马不仅有前后两个分区，而是至少可以分成前、中、后三个分区。经过反复的验证，从功能连接，到跟海马从前到后的连接强度、跟内嗅皮层从前到后的连接强度等等，发现这三个脑区的模式是完全不同的，这就证明了旁海马有三个分区。分出三个分区的意义就在于，以前的模型要重新改写，包括旁海马的连接图谱都要发生变化，以前的图谱就不能再用了。
更重要的是，我们发现AD病人的旁海马经历了前、中、后这样一个渐变的过程。在较早的时候，可能只有最前层开始萎缩，慢慢地往中间的过渡，等老年痴呆以后，整个旁海马都开始萎缩了。所以，使用脑网络组图谱的话，可能可以在很早的时候就发现这些蛛丝马迹，而不是等到造成了灾难性的后果以后才能知道。这个例子就说明，基于脑网络组图谱可以去发现一些从前没有发现的脑区，并且能够给出一个非常清楚的解释。下面再讲一下第二个应用的例子。
现在抑郁症病人中，女性要比男性多很多。这是流行病学调查的数据，谁也不能解释为什么是这样的。另一方面，情绪调节是抑郁症最核心的一个症状。那么我们就要问，哪些脑区或者一个什么样的脑网络是支撑情绪调节的？这个问题到现在并没有非常清晰的答案。但有一些脑区跟情绪调节有关是非常明确的。像杏仁核脑区，就是跟情绪调节有关的，而且这个结论非常明确。
那么就以杏仁核为出发点，计算它跟全脑的连接强度，然后再按照连接强度跟情绪调节的分数之间的相关性，看女性和男性之间是否存在差别。我们发现，如果用传统的图谱，即把整个杏仁核作为一个脑区进行分析，两者是没有差别的。那么再往前走一步，用新的图谱把杏仁核分成三个不同亚区，即centro medial nucleigroup（CM）、latero basal nucleigroup（LB）跟the superficial nucleigroup（SF）。在这三个亚区上重复刚才的过程，即计算这三个亚区跟全脑的连接强度，再去跟情绪调节的分数做相关性分析，看女性和男性之间到底有没有本质的区别。我们招募了三百多个大学生进行研究，发现了一个很有意思的现象。
央内侧核（CM of Amygdala）和额上回（superior frontal gyrus）的连接强度，跟情绪调节的分数做相关性分析以后，在男性里面呈现正相关，女性里面则呈现负相关。
但同样是中央内侧核，它跟岛叶（insula）或颞上回（superior temporal gyrus）这样一些脑区的连接强度，跟情绪调节的分数做相关以后，男性里面又变成了负相关，女性里面则变成了正相关。这也就说明，男性和女性使用了两个完全不同的网络进行情绪调节。这是非常有意思的一个证据。这个例子也说明，如果仍然使用老图谱，也许什么有意思的结果都发现不了。但如果使用新的图谱，就会发现类似这样一个非常有意思的现象。而以前基于老图谱得出的很多结论有可能要重写。再讲一个和诊断有关的例子。大家都知道，现在精神类疾病没有定量的生物标志，基本都是靠医生的经验对病人进行问症分析，进而做出诊断。
而我们通过脑网络组图谱，提取纹状体进行分析，定义了一个纹状体功能异常（Functional Striatal Abnormality,FSA）的定量指标。我们基于973项目采集了五年所得到的数据，包含了千余例精神分裂症患者与正常对照的多模态影像学数据。其中，有七家医院，每家医院都有大概中等规模的样本。而纹状体功能异常能够在另外的至少七家医院里面非常好地重复。可重复性是能不能形成生物标志的最关键的因素。比如说，你发现了一个精神分裂症患者与正常对照异常的指标，但是无法在不同机型的机器上得到重复性的结果，那么这个指标就是无效的。现在发表的大部分研究成果都是在单中心上做出来的，但这个中心得出的结果，在另外一个中心却未必能够重复。所以我们第一步就发现这七个中心都能很好地重复纹状体功能异常这个指标。接着，基于这个指标，可以回过头来，利用深度学习等其他知识去做分类，发现它是一个能够很好地将精神分裂症和正常人区分开的生物标志。病人服用现在常用的药物进行治疗以后，其生物标志的异常是否减轻？或者一个药物疗程以后，病人的症状有明显的改善，这时的指标是否也已经往正常水平靠拢？答案是肯定的。这个例子就说明，可以基于脑网络组图谱，去寻找一些疾病诊断的生物标志。
再讲一个跟治疗有关的例子。
现有的证据证明，对帕金森这类神经退行性的疾病来说，药物治疗的意义其实不是特别大。但现在有其他的治疗方式，像DBS（Deep Brain Stimulation）就明显比药物治疗的效果要好。但DBS治疗也有副作用，它会导致抑郁、自杀等等。DBS治疗的靶点主要在丘脑底核(subthalamus nucleus，STN)。而丘脑底核可以分成三个不同亚区，分别跟运动、情绪、社会认知功能有关。如果电极刚好放在跟运动有关的脑区，那么治疗效果可能就很好。但是如果放偏了，放在了跟情绪有关的脑区——本来帕金森不是情绪障碍，这就等于是来回刺激一个正常的脑组织，就会从正常变成异常，从而导致抑郁、自杀；当电极放偏到跟社会认知功能有关的地方，可能就会导致社会认知功能障碍。本来有了脑网络组图谱以后，以前的那些问题都不是问题了，但就是因为电极放错了位置，反而导致了新的问题。
所以要如何解决这个电极放置的问题？首先，医生要利用脑网络组图谱找到合适的位置。但光有图谱，有经验的医生可能可以一放一个准，新医生却未必能放准。所以我们希望能够建造一个手术机器人，手术规划好以后由机器人去放置电极。为此，我们提出了一个新名词——脑网络组图谱导航的手术机器人（Brainnetome Atlas Guided Neurosurgical Robot）。
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